L'Initiative nationale sur les placebos

Résumé des discussions tenues lors de la Conférence

Ce résumé ne rend compte que des exposés magistraux de la Conférence. On trouvera un résumé des discussions qui se sont déroulées à la fin de chaque séance plénière et lors des séances en petits groupes dans la version intégrale du rapport.

Exposé du conférencier principal

David Sackett
Pourquoi utilise-t-on parfois des placebos en recherche au Canada?
L'essai clinique canadien des années 70 qui a établi l'effet bénéfique net, chez les patients victimes d'accidents vasculaires cérébraux mineurs répétés (accidents ischémiques transitoires), de l'utilisation de l'aspirine pour prévenir les AVC majeurs, prévoyait le recours à des placebos. Les patients ont été répartis au hasard entre plusieurs groupes : un groupe traité avec les deux médicaments théoriquement bénéfiques, deux groupes traités avec l'un des médicaments plus un placebo pour l'autre, et un groupe traité avec des placebos pour les deux médicaments. Toutefois, tous les patients ont également reçu les meilleurs soins médicaux, y compris tout autre médicament que nécessitait leur état. Dans cette étude, les placebos ont été utilisés pour permettre de déterminer si l'un ou l'autre des médicaments (ou l'association des deux) aurait un effet bénéfique pour les patients, et pour optimiser les probabilités que l'essai donne un résultat valide ; le résultat de l'essai aurait été invalidé si les patients avaient pu savoir ou deviner ce qu'ils recevaient et pratiquer l'« automédication », ou si la connaissance par les patients ou les chercheurs du traitement que chaque sujet recevait avait pu introduire un biais dans l'évaluation des résultats de l'essai.

Cet exemple, et d'autres présentés plus brièvement, sert de fondement aux conclusions suivantes : on ne peut pas assimiler un placebo à l'absence de traitement ; le contrôle par placebo constitue le plan expérimental le plus puissant et fiable pour évaluer l'efficacité des médicaments ; la randomisation et le plan expérimental à l'insu, lorsqu'ils sont possibles, sont des techniques importantes pour assurer l'intégrité de la conduite de l'essai ; enfin, les patients recevant un placebo dans le cadre d'un essai obtiennent souvent de meilleurs résultats que ceux recevant un traitement connu à l'extérieur d'un essai.

Quel est le problème?

Kathleen Glass
Préoccupations d'ordres éthique et légal concernant la non-administration du traitement standard
Plusieurs principes et valeurs en éthique de la recherche définissent les obligations des chercheurs et établissent la fonction protectrice des CÉR : le respect de la personne et de la dignité humaine, la bienfaisance, et la responsabilité fiduciaire du médecin vis-à-vis des patients en recherche clinique. Dans la quête d'un équilibre favorable entre les avantages et les risques, le principal facteur normatif est le droit du patient à un traitement médical ; l'intégrité dans la conception et la réalisation de l'essai et l'incertitude sincère quant aux valeurs relatives des traitements comparés figurent parmi les principaux facteurs scientifiques.

Certains font actuellement valoir comme argument, à l'appui d'une « nouvelle » éthique des essais contrôlés par placebo, que les médecins-chercheurs devraient chercher à répondre à des questions scientifiques cliniquement pertinentes et non pas à dispenser des soins personnalisés de qualité optimale à chaque patient.

Les documents canadiens et internationaux (p. ex. Déclaration d'Helsinki, Énoncé de politique des trois Conseils, Code de déontologie de l'AMC), de même que les commentaires juridiques, sont unanimes à souligner la responsabilité primordiale du médecin à l'égard du patient.

On ne peut invoquer la liberté individuelle du patient de poser des actes qui ne servent pas ses meilleurs intérêts, sans trouver un équilibre approprié entre les risques et les avantages. De plus, même le consentement le plus parfait ne peut pallier une recherche non conforme à l'éthique ou une médecine incompétente. Enfin, dans l'examen du volet éthique, on doit notamment se poser la question suivante : « Qui bénéficie des essais cliniques impliquant l'administration de placebo? »

Robert Li
Les préoccupations d'ordre scientifique concernant les solutions de rechange aux placebos : les essais contre témoin actif
On ne peut s'appuyer sur des essais contre témoin actif pour établir l'efficacité d'un traitement expérimental. Un essai de non-infériorité contre témoin actif, qui ne peut démontrer qu'une efficacité relative, ne permet pas de répondre à la même question qu'un essai clinique impliquant l'administration de placebo, qui peut établir l'efficacité absolue, et ne peut donc le remplacer.

Les essais randomisés contrôlés, qui constituent la norme absolue en matière d'essai clinique, peuvent être classés en trois catégories : essais de supériorité (traitement expérimental meilleur que le traitement témoin), essais d'équivalence (traitement expérimental pas très différent du traitement témoin) et essais de non-infériorité (traitement expérimental pas tellement moins bon que le traitement témoin). À chacune de ces catégories d'essais correspondent des hypothèses nulles et des plans expérimentaux très différents. Dans un essai clinique impliquant l'administration de placebo, on cherche toujours à montrer que le traitement expérimental est supérieur ; les essais contre témoin actif peuvent se retrouver dans l'une ou l'autre de ces trois catégories.

Les essais de non-infériorité ne peuvent évaluer l'efficacité que par rapport au témoin (actif) et doivent s'appuyer sur des preuves extérieures à l'essai pour que l'on puisse tirer une conclusion quant à l'efficacité du médicament expérimental. Il faut donc évaluer la qualité des preuves de l'efficacité du témoin actif. De plus, les essais de supériorité et de non-infériorité donnent des résultats opposés à des recherches qui sont effectuées avec négligence et produisent des données présentant un bruit élevé, ce qui accroît la possibilité de ne pas observer de différences. Autrement dit, l'observation de la non-infériorité d'un médicament à un témoin actif peut s'expliquer par le fait que les deux traitements sont efficaces ou inefficaces, voire nocifs, ou que l'essai n'a pas permis de déceler la différence qui existe réellement, pour des raisons d'ordre technique ou encore de conception ou de contrôle de la qualité.

Un essai récent portant sur deux médicaments, dont l'un était considéré comme le traitement standard, contrôlé par placebo, n'a pas permis de montrer que le médicament expérimental était inférieur au traitement standard ; par contre, on a observé que ces deux traitements engendraient plus de décès que le placebo. Si l'on n'avait pas utilisé de placebo comme contrôle, on aurait introduit sur le marché un nouveau médicament nocif.
Lorsqu'on évalue le caractère éthique des essais cliniques impliquant l'administration de placebo, il faut prendre en considération les impératifs scientifiques et méthodologiques. Une recherche qui n'est pas en mesure de fournir un résultat significatif peut-elle être éthique?

Ron Heselgrave
Les préoccupations des CÉR relatives aux politiques contradictoires concernant les placebos

La question centrale a trait aux circonstances dans lesquelles il est acceptable d'utiliser des placebos comme contrôles. Devrait-on adopter une perspective davantage axée sur le protocole et comportant des critères additionnels?

Pour qu'il y ait équilibre clinique, il faut un désaccord professionnel sincère entre les cliniciens experts quant au traitement privilégié ; un essai conforme à l'éthique peut permettre de lever cette incertitude.

Les préoccupations des CÉR répertoriées sont les suivantes : la FDA privilégie la supériorité du placebo pour démontrer l'efficacité ; la preuve de l'efficacité réelle du traitement standard est souvent mince ; les conditions acceptables de l'utilisation d'un placebo comme contrôle sont mal définies. Enfin, on ignore quel serait l'effet du rejet des essais cliniques impliquant l'administration de placebo sur la capacité de traiter les patients.

Les essais cliniques impliquant l'administration de placebo ont cours dans toutes les disciplines médicales. Devrait-on évaluer chaque protocole faisant intervenir l'utilisation d'un placebo comme contrôle en fonction de l'observation des critères usuels plutôt qu'en fonction de jugements globaux?

Laura McAuley
Les préoccupations en matière de recherche : l'accessibilité et la disponibilité des données

Un nombre considérable d'articles sont produits chaque année, mais ceux qui sont importants ne sont pas tous publiés. L'analyse du poids des preuves disponibles peut être biaisée par ce à quoi l'analyste a accès.

Même les services d'indexation des principales revues ne couvrent pas plus de 35 % du nombre estimé de revues. Par ailleurs, la probabilité de faire publier un article dans une revue indexée peut être aussi faible que 10 %. Les revues publient de préférence des rapports mettant en évidence des différences statistiquement significatives, peut-être parce que les chercheurs hésitent à soumettre des articles qui n'en montrent pas.

Ces phénomènes sont importants, car ils biaisent les résultats des analyses cumulatives (méta-analyses) en faveur d'une conclusion confirmant l'efficacité d'un traitement. Les registres d'essais pourraient être un moyen d'aider à s'assurer que les résultats de tous les essais sont rapportés.

Une solution « canadienne» est-elle envisageable?

Thérèse Leroux (directrice, Bureau de l'éthique, IRSC)
Heather Sampson (présidente, Groupe de travail de l'Initiative nationale sur les placebos)
La Conférence et l'Initiative nationale sur les placebos
La présente conférence a été organisée par Santé Canada et par les Instituts de recherche en santé du Canada parce que l'imprécision des énoncés de principe sur l'utilisation de placebos comme contrôles et les divergences entre ces documents sont sources de confusion dans la conception et l'approbation sur le plan éthique des essais cliniques au Canada.

Les deux énoncés sont les suivants :
Énoncé de politique des trois Conseils : Éthique de la recherche avec des êtres humains (1998) (Énoncé de politique des trois Conseils) ;

Conférence internationale sur l'harmonisation des exigences techniques pour l'enregistrement des médicaments à usage humain : Choix d'un groupe témoin et questions connexes dans le cadre d'essais cliniques (2000) (directive E-10 de la CIH).

Les incertitudes constatées au Canada sont le reflet de controverses internationales ; en effet, la Déclaration d'Helsinki (2000 et sa note explicative de 2001), les ébauches de documents du CIOMS (2001) et les politiques américaines de la FDA et de l'OHRP exercent une énorme influence sur la recherche canadienne.

L'objet de la Conférence était de permettre d'échanger sur les connaissances et les perspectives entourant l'usage approprié des placebos dans les essais cliniques. Il s'agit d'une étape préliminaire dans le processus global de l'Initiative nationale sur les placebos que les deux organisations ont accepté d'entreprendre pour élaborer une approche canadienne cohérente. L'Initiative nationale sur les placebos a pour objectif, par le biais de consultations des parties intéressées et du public, de formuler des recommandations à l'intention de Santé Canada et des Instituts de recherche en santé du Canada sur une politique commune dans le domaine. Un groupe de travail multilatéral constitué pour piloter cette initiative a tenu sa première réunion en février 2002.

Howard Brunt (président, Groupe consultatif interagences en éthique de la recherche, aussi identifié sous le vocable « Panel »)
La section de l'Énoncé de politique des trois Conseils sur les placebos est un des premiers documents à réexaminer. La volonté du Panel d'apporter des modifications à l'Énoncé de politique des trois Conseils dépendra de facteurs tels que les suivants : la probabilité que les changements apportés procureront des avantages sur le plan de la protection des sujets de recherche et de la confiance du public ; l'ouverture, le caractère inclusif et la transparence des consultations. Le Panel procédera à une vaste consultation et cherchera à harmoniser l'Énoncé de politique des trois Conseils avec d'autres politiques à l'intérieur et à l'extérieur du Canada.

Robert Peterson (directeur général, Direction des produits thérapeutiques à Santé Canada)
Santé Canada est disposé à envisager l'élaboration d'un addendum à la directive E-10 de la CIH sur l'utilisation de placebos comme contrôles. Même si la CIH a vu le jour en Europe et est aujourd'hui dirigée par l'Europe, les États-Unis et le Japon, le Canada « siège à la table » et exerce une certaine influence dans les comités, en dépit de sa part relativement faible du marché des produits pharmaceutiques. De plus, la réglementation adoptée en vertu de la Loi sur les aliments et drogues continuera d'évoluer. Santé Canada salue cette occasion historique de collaborer avec les IRSC et toutes les parties intéressées à l'élaboration d'une position « canadienne » et est disposé à envisager des politiques qui soient en accord avec son mandat et acceptables pour les Canadiens.

Compte rendu sur les groupes de discussion

Maureen Smith
L'attitude du public face aux placebos : groupes de discussion au Canada
L'Initiative nationale sur les placebos a déjà réalisé des consultations auprès du public. Sept groupes de discussion ont été organisés en février 2002 à Montréal (trois, tous en français), Winnipeg (deux, comprenant chacun des membres des Premières nations) et Toronto (deux). Trois catégories de personnes ont participé aux différents groupes de discussion : le grand public, les diabétiques de type 2 et les personnes souffrant de troubles mentaux courants (dépression, anxiété). Le rapport formel (révision de la traduction en cours) sera mise sous peu sur le site officiel de l'Initiative nationale sur le placebo.

La recherche sur l'attitude du public est importante, notamment pour les raisons suivantes : le public est l'intervenant le plus important ; on sait très peu de choses de l'attitude du public ; pour gagner sa confiance, il faut le faire participer au processus.

Les principales observations ont révélé que le public a une connaissance limitée des placebos, mais qu'il désire voir de nouveaux traitements ; la perception initiale « Je ne vois pas de problème » est devenue « Je ne vois pas de problème dans la mesure où. » après la communication de l'information de base. Les participants aux groupes de discussion ont fait de nombreuses suggestions et ont soulevé de nombreuses questions, dont les principales portaient sur la communication des risques et le consentement éclairé, la nécessité de suivre étroitement les patients durant les essais, et les essais portant sur la santé mentale.

Cette expérience initiale des groupes de discussion s'est révélée fort utile ; elle a permis de corriger des idées fausses répandues parmi les experts et le public, et a favorisé la responsabilisation envers le public et la transparence. Les principales limites recensées pour l'instant sont qu'ils ne fournissent qu'un aperçu, p. ex. de ce que les Canadiens pensent au sujet de ces questions. On prévoit organiser d'autres consultations, probablement auprès de groupes spécifiques.

Questions éthiques :
Points de vue sur la non-administration du traitement standard

Bernard Keating
La question du placebo : la structure de l'argument moral
Cinq thèses constituent les fondements des arguments éthiques entourant la prescription et la proscription des placebos.

Thèse 1. L'existence d'un équilibre clinique engendre une situation où le médecin-chercheur ne met pas en péril son devoir de bienfaisance. Cette thèse reflète l'importance accordée dans le serment d'Hippocrate au fait que les obligations du médecin à l'égard de son patient doivent l'emporter sur toute autre considération, et elle est le fondement tant de l'Énoncé de politique des trois Conseils que de la Déclaration d'Helsinki (2000).

Thèse 2. Les risques associés à l'usage de placebos déterminent directement leur acceptabilité éthique. Les partisans de cette thèse rejettent la thèse 1, sauf pour les risques majeurs. L'observation de taux de suicide égaux chez les patients schizophrènes recevant un placebo ou un traitement standard prouve l'acceptabilité éthique de l'utilisation de placebos comme traitements contrôles.

Thèse 3. La nécessité scientifique du placebo légitimise son utilisation. Pour certains auteurs, l'usage de placebos prévient l'approbation de médicaments inefficaces ; la prohibition du recours aux placebos pourrait mettre en péril la mise au point de nouveaux traitements et l'usage de placebos réduirait le nombre de personnes exposées au risque expérimental. Une nécessité d'ordre scientifique ou méthodologique constitue-t-elle une réelle justification morale?

Thèse 4. Restreindre l'usage des placebos équivaut à compromettre l'autonomie du patient. On ferait preuve de paternalisme en interdisant l'usage des placebos lorsqu'il n'existe aucun risque de préjudice significatif ou à long terme. Ce point de vue nous force à remettre en cause les limites de cette thèse par rapport à la responsabilité fiduciaire du médecin. Quelles responsabilités les médecins peuvent-ils abdiquer pour accroître l'autonomie du patient/sujet?

Thèse 5. Les codes, les déclarations et les énoncés de politique définissent un idéal auquel nous devons aspirer, et non pas des règles de conduite auxquelles nous devons concrètement adhérer. Cette thèse est une exhortation à faire le mieux possible tout en tendant vers ce qui serait un idéal. Un tribunal accepterait-il une défense fondée sur cette thèse?

Trudo Lemmens
Éviter une approche à deux vitesses de l'éthique de la recherche et de la pratique clinique
On soutient souvent que l'éthique de la recherche diffère de l'éthique des soins cliniques parce que la tension inhérente entre la différence entre leurs buts et leurs pratiques divergents engendre des différences au plan des normes éthiques. Cette affirmation est-elle valide?

Certains auteurs ont prétendu que le concept d'équilibre clinique passe sous silence les différences entre l'éthique de la recherche et celle des soins cliniques, alors que la notion d'équilibre clinique a précisément été élaborée pour dissiper la tension inhérente entre ces deux pôles. L'équilibre clinique est un concept moral attrayant pour la recherche qui aide à résoudre un dilemme éthique fondamental, celui de savoir comment les médecins peuvent inclure des patients dans des essais cliniques. D'autre part, le fait de prétendre que l'éthique de la recherche clinique et celle de la pratique diffèrent en raison de la tension inhérente qui existe entre elles équivaut à ignorer ce dilemme éthique fondamental.

Il est problématique de faire porter le débat sur l'utilisation appropriée des placebos principalement sur le consentement éclairé et l'évitement de l'exploitation. Le consentement éclairé est une condition nécessaire, mais non suffisante, de l'acceptabilité éthique d'une recherche. En ne se fiant que sur le consentement éclairé, on ignore les circonstances réelles de la recherche clinique. Des pressions de plus en plus vives s'exercent pour le recrutement de patients pour les essais cliniques ; en fait, on va parfois même jusqu'à présenter les essais cliniques (y compris les essais cliniques impliquant l'administration de placebo) comme un moyen d'obtenir un traitement plus rapidement.

Quelles sont les répercussions de l'évolution récente de la Déclaration d'Helsinki ? Le paragraphe 29 de la révision de 2000 a fait l'objet de nombreux débats et de nombreuses critiques. La note explicative publiée en 2001, approuvée par le Conseil et non pas par l'Assemblée générale de l'Association médicale mondiale, ne clarifie pas nécessairement la situation. Qu'entend-on par « des raisons méthodologiques impérieuses et scientifiquement solides » - Ou par « affection bénigne » - Ou encore, comment devrait-on interpréter la condition « n'expose pas à des risques supplémentaires de dommages significatifs ou durables » - D'après les théories bien établies de l'interprétation, l'éclaircissement doit être placé dans le contexte de l'ensemble du texte, qui établit fermement le devoir de bienfaisance que les médecins ont à l'égard des patients.

En définitive, il est possible que les tribunaux soient confrontés à la question de l'utilisation de placebos comme contrôles. Ils vont se demander si un patient a été traité conformément à la norme de soins. Ils n'accepteront pas que soit enfreinte la norme de soins sur la base d'une interprétation douteuse d'une note explicative ambiguë ajoutée à un document dont le statut juridique est lui-même ambigu et sur autorisation d'un CÉR non réglementé.

Il est clairement établi en droit que le médecin a une obligation fiduciaire à l'égard du patient. Les médecins-chercheurs ne peuvent pas faire de compromis quand il s'agit de leurs responsabilités à l'égard de leurs patients. Ce devoir se retrouve également dans les règlements, lignes directrices, politiques, etc., applicables à la recherche.

Lisa Kelly
La non-administration du traitement standard : les mythes et les faits du point de vue d'un responsable de la réglementation
Le traitement standard n'est pas administré dans le groupe de contrôle sous placebo ; il ne l'est pas non plus dans le groupe expérimental recevant le nouveau médicament. Au début d'un essai, on estime les effets bénéfiques et les préjudices anticipés en s'appuyant sur l'expérience accumulée, laquelle est d'ordinaire beaucoup moins volumineuse pour le nouveau médicament que pour le placebo ou le traitement standard. Les préjudices les plus inquiétants se situent-ils dans le groupe placebo ou dans celui recevant le nouveau médicament?

L'incertitude soulève la question de la gestion du risque. Dans les cas où l'échec du traitement peut avoir de très graves conséquences pour le patient, les considérations liées à la gestion du risque peuvent mener à refuser l'administration d'un placebo ; en effet, l'échec du traitement chez les patients du groupe placebo pourrait être perçu comme le résultat d'une négligence, ce qui risque beaucoup de se produire dans les cas d'échec du traitement standard ou du médicament expérimental. De telles considérations sont en accord avec les politiques qui proscrivent les placebos lorsqu'on sait que le traitement disponible prévient les préjudices graves.

Les autorités réglementaires poursuivent l'objectif d'optimiser les conditions de l'essai afin d'offrir une sécurité maximale dans tous les groupes participants. Elles chercheront à s'assurer que les CÉR, les cliniciens et les patients reçoivent une information exacte. Les autorités réglementaires peuvent rejeter le protocole ou mettre fin à un essai en cours si les préjudices ne peuvent être gérés.

Nous devrions examiner la mesure dans laquelle le choix de chaque patient, fondé sur une information exacte et complète, devrait être respecté.

Patricia Huston
Les tendances internationales en matière d'éthique de la recherche pour la définition de l'usage approprié des placebos
La tendance internationale en matière de politique sur l'usage approprié des placebos repose sur deux critères : la nécessité scientifique et la non-augmentation du risque de préjudices graves. La directive E-10 de la CIH est en accord avec cette tendance. Aucune directive internationale n'a recours aux concepts de norme de soins ou d'équilibre clinique. Le devoir de diligence demeure essentiel pour l'usage approprié des placebos.

En l'an 2000, les politiques internationales sur l'usage des placebos étaient dans une impasse. Pour la directive E-10 de la CIH, les contrôles par placebo constituent le meilleur moyen d'établir l'efficacité et ils sont éthiquement acceptables s'il n'y a aucun risque de préjudices graves, si la sécurité est optimale et si le consentement donné par le sujet est éclairé. La Déclaration d'Helsinki (AMM) (7e révision, septembre 2000) affirme « . Les avantages, les risques, les contraintes et l'efficacité d'une nouvelle méthode doivent être évalués par comparaison avec les meilleures méthodes. en usage. »

Le document du CIOMS et la Déclaration d'Helsinki ont évolué depuis 2000. Le document du CIOMS (projet de lignes directrices, printemps 2001) tolère le recours au contrôle par placebo lorsqu'il existe des raisons scientifiquement et éthiquement valables d'utiliser un contrôle autre que le meilleur traitement actuellement disponible, p. ex. lorsqu'il n'existe qu'un risque insignifiant, et qu'une comparaison des deux traitements ne produirait pas de résultats fiables. Cette position apparaît plus conservatrice que celle de l'Énoncé de politique des trois Conseils. En mars 2000, on a proposé, à titre de modification, que les placebos soient autorisés soit si le risque est insignifiant, soit s'il existe une raison scientifique impérieuse et aucun risque additionnel de préjudices graves. La note explicative de la Déclaration d'Helsinki (octobre 2001) affirme que les essais avec contrôle sous placebo peuvent être éthiquement acceptables lorsqu'il existe des raisons méthodologiques scientifiquement solides ou que l'étude porte sur une affection bénigne et n'expose pas les participants à des risques supplémentaires de dommages significatifs. Cette note explicative déroutante semble sous-entendre une interprétation plus libérale que la directive E-10 de la CIH .

La proposition de l'année 2002 du CIOMS semble allier l'esprit de la Déclaration d'Helsinki et les positions de la directive E-10 de la CIH. En vertu de cette proposition, les essais contre contrôle actif seraient privilégiés, sauf si les risques sont insignifiants ou si un essai contre témoin actif n'est pas réalisable. La proposition du CIOMS est en accord avec la directive E-10 de la CIH en ce qui concerne l'utilisation du risque comme critère et la reconnaissance des problèmes de fiabilité des essais de non-infériorité. L'adoption de la position du CIOMS entraînerait une réduction du nombre d'essais cliniques impliquant l'administration de placebo, car ils devraient tous être justifiés. Si l'efficacité a déjà été établie, on devrait utiliser un témoin actif, sauf si le contrôle par placebo engendre des risques insignifiants.

Comme il ne figure pas dans les textes internationaux, le concept de norme de soins ne semble ni utile, ni nécessaire pour déterminer quel contrôle devrait être utilisé.

Questions scientifiques:
l'étatblissement de l'efficacité de nouveaux agents lorsqu'il existe un traitement standard

Stan Shapiro
Les options méthodologiques pour évaluer l'efficacité lorsqu'il existe un traitement standard
Le recours au contrôle par placebo est relativement peu controversé dans les circonstances suivantes : il n'existe pas de traitement standard ; on pense que le traitement standard n'est pas meilleur qu'un placebo ; le placebo et le traitement expérimental sont ajoutés au traitement standard ; les patients souffrant d'une affection bénigne refusent le traitement standard. Toutefois, dans le cas du recours à des placebos en lieu et place d'un traitement ayant fait la preuve de son efficacité, il existe un conflit entre la réglementation et les politiques canadiennes régissant l'éthique de la recherche. Une recherche documentaire révèle que les essais cliniques impliquant l'administration de placebo continuent d'être proposés et approuvés, même lorsque la méta-analyse des preuves accumulées montre incontestablement la supériorité du traitement par rapport au placebo.

Les essais cliniques impliquant l'administration de placebo sont de par leur nature des essais de supériorité. Les essais contre témoin actif, c.-à-d. ceux où le groupe témoin est un témoin actif, peuvent être des essais de supériorité, d'équivalence ou de non-infériorité.

Un aspect central du débat sur l'utilisation des placebos plutôt que de témoins actifs est la notion de sensibilité de l'essai. La directive E-10 de la CIH (section 1.5) définit la sensibilité d'un essai clinique comme « . la capacité de distinguer un traitement efficace d'un traitement moins efficace ou inefficace. » L'absence de sensibilité accroît la probabilité que les essais d'équivalence ou de non-infériorité donnent la réponse attendue et diminue la probabilité de démontrer la supériorité. Ce raisonnement a été invoqué comme argument en faveur de la nécessité scientifique des essais cliniques impliquant l'administration de placebo.

L'argument de la sensibilité pour les essais cliniques impliquant l'administration de placebo dépend d'une hypothèse cruciale qui n'a pratiquement pas été abordée dans les débats : l'efficacité de la réalisation de l'anonymat dans le groupe placebo. Si la réalisation de l'anonymat du groupe placebo n'est pas efficace, on perd toute protection contre les effets attribuables aux attentes, l'évaluation biaisée, la contamination et la co-intervention. La supériorité d'un nouveau traitement par rapport au placebo pourrait n'être qu'une conséquence de la perte de ce contrôle. Un nouveau traitement inefficace apparaîtrait alors à tort supérieur.

La réalisation efficace de l'anonymat est souvent difficile à obtenir et elle doit être démontrée, non pas présumée. L'absence de preuves de la réussite de l'anonymat a pour conséquence d'affaiblir plutôt que d'appuyer l'argument selon lequel un essai clinique impliquant l'administration de placebo est scientifiquement nécessaire parce qu'il possède une sensibilité inhérente.

En vue d'obtenir des preuves directes de ce que révèlent les chercheurs au sujet du succès de l'anonymat, on a examiné un échantillon aléatoire de 200 essais cliniques impliquant l'administration de placebo dont les résultats avaient été publiés récemment dans cinq revues médicales générales de premier plan et dans quatre revues majeures de psychiatrie. Cet examen a montré que dans plus de 90 % des cas, les chercheurs ne fournissaient aucune information sur le succès de l'anonymat. Ainsi, il ne semble exister aucun fondement à l'appui de l'argument selon lequel un essai contre placebo est scientifiquement nécessaire parce qu'il possède intrinsèquement une sensibilité suffisante.

Quelle direction choisir à partir d'ici - Les politiques devraient-elles être différentes pour les médicaments d'imitation - Le Canada devrait-il encourager les comparaisons directes de l'efficacité et des effets secondaires de traitements concurrents? Les défis que présentent, sur le plan de la réglementation, les essais contre témoin actif ne justifient pas le rejet de tels essais, en particulier lorsque la solution de rechange consiste à demander aux sujets éventuels de se priver du traitement standard pour recevoir un placebo. Nous devons tenter de trouver un équilibre entre les questions présentant un intérêt marginal pour la majeure partie de la société et celles qui sont plus complexes, mais pertinentes pour un plus grand nombre.

Robert Li
L'approche réglementaire de l'évaluation de la validité des essais contre témoin actif
Quand peut-on avoir confiance dans un essai de non-infériorité contre témoin actif pour établir l'efficacité d'un nouveau traitement? Les conditions suivantes doivent être remplies :

Preuves antérieures tangibles établissant que le témoin actif est toujours efficace.

Preuves antérieures établissant que les résultats des essais cliniques sont sensibles aux effets du témoin actif.

Le plan expérimental de l'essai proposé est similaire à celui d'essais antérieurs bien réalisés utilisant le témoin actif.

La qualité de réalisation de l'essai est élevée ; par conséquent, le bruit des données est faible.

Une marge de non-infériorité convenable a été définie avant le début de l'essai (et non pas après avoir vu les données).

L'effet attribuable à l'essai clinique (effet placebo) a été faible et constant dans les essais antérieurs.

La taille de l'échantillon est adéquate pour fournir la puissance statistique nécessaire.

Les essais contre témoin actif peuvent être appropriés lorsque les traitements donnent des taux de réponse élevés avec une variabilité faible, ou lorsque les réponses aux traitements dépassent de loin les taux spontanés. On ne peut se fier aux essais contre témoin actif pour démontrer l'efficacité lorsque les groupes placebo présentent une amélioration et une variabilité substantielles (effet élevé) attribuable à l'essai clinique ; lorsque les effets des traitements actifs sont faibles ou variables ; ou encore, lorsque la supériorité, par rapport au placebo, des médicaments jugés efficaces ne peut être systématiquement démontrée.

Un essai scientifiquement acceptable peut être inapproprié sur le plan éthique. Toutefois, un essai présentant des défauts scientifiques est toujours contraire à l'éthique. Les délibérations sur le volet éthique passent par la compréhension des limites scientifiques et techniques.

Don Addington
Le point de vue du milieu de la recherche clinique sur les études contre placebo portant sur de nouveaux médicaments psychotropes
La gravité et la durée des troubles mentaux sont variables. La dépression, qui peut être une affection invalidante chronique, peut nécessiter une hospitalisation ou aboutir à un suicide. Les études épidémiologiques réalisées dans la collectivité montrent qu'un épisode dure en moyenne douze semaines, que le patient moyen n'est généralement pas vu par un médecin, encore moins par un spécialiste, et qu'environ 20 % des malades reçoivent un diagnostic et un traitement appropriés. La difficulté pour le chercheur consiste à trouver des patients en assez bonne santé pour participer à un essai clinique, mais dont la maladie est assez grave pour qu'ils ne guérissent pas spontanément et ne répondent pas trop bien au placebo.

Les syndromes complexes comme la schizophrénie présentent plusieurs ensembles de symptômes. Un traitement visant un syndrome n'est pas nécessairement efficace contre un autre. Par exemple, les antipsychotiques sont des témoins utiles pour le syndrome positif caractérisé par le délire et les hallucinations. Les mêmes antipsychotiques n'ont qu'un effet marginal sur le syndrome négatif.

Dans le cas de la schizophrénie, le patient-sujet moyen d'un essai clinique compte dix ans de maladie ayant nécessité cinq hospitalisations et il a déjà été traité par quatre antipsychotiques. Les antipsychotiques standard produisent généralement des taux d'amélioration de 50 %, mais 75 % des patients présentent des effets secondaires, parfois graves, tandis que 25 % des patients sous placebo présentent une amélioration, sans aucun effet secondaire.

Le choix d'un critère d'évaluation principal fiable et valide est la clé du succès de tout essai clinique. Dans les essais cliniques portant sur les psychotropes, les échelles d'évaluation de l'observateur sont souvent le critère d'évaluation principal. Par exemple, on mesure la gravité de la dépression en évaluant la réponse du patient, sur une échelle de quatre points, à des questions telles que « Comment décririez-vous votre humeur au cours des deux dernières semaines? Êtes-vous généralement plutôt de bonne humeur ou avez-vous été très déprimé ou démoralisé récemment? » Les chercheurs doivent prévoir la formation de leurs évaluateurs et démontrer que les évaluations sont comparables d'un évaluateur à l'autre.
De nombreuses précautions sont prises pour assurer la sécurité des essais portant sur la santé mentale. Les taux de suicide ou de tentatives de suicide dans les essais cliniques impliquant l'administration de placebo portant sur la dépression ne révèlent aucune différence entre les groupes ayant reçu un placebo, un témoin actif ou le nouveau médicament.

D'après l'exposé de position de l'Association des psychiatres du Canada, les essais cliniques impliquant l'administration de placebo sont indiqués dans les cas suivants : lorsque les taux de réponse au placebo sont élevés et/ou variables et/ou proches des taux de réponse aux traitements efficaces ; lorsque les interventions établies comportent des risques élevés d'effets secondaires et/ou sont efficaces uniquement contre certains symptômes. Ces recommandations découlent logiquement des principes éthiques consacrés dans l'Énoncé de politique des trois Conseils et de la nature clinique des affections étudiées.

Les patients ont un droit incontestable à des traitements efficaces. Les essais cliniques impliquant l'administration de placebo constituent le moyen le plus puissant de démontrer l'innocuité et l'efficacité. Les essais cliniques impliquant l'administration approprié de placebo s'inspirent des principes de politiques et de lignes directrices appropriées en matière d'éthique. Les lignes directrices actuelles peuvent et doivent être améliorées.

Joe Pater
Les essais cliniques impliquant l'administration de placebo en cancérologie : les défis en émergence
Les essais en oncologie utilisent presque toujours des traitements actifs comme contrôles pour les raisons suivantes : ces essais utilisent traditionnellement des paramètres mesurables objectifs comme la survie ; la non-administration des traitements établis est éthiquement indéfendable ; enfin, le but poursuivi dans les essais est d'améliorer les traitements courants. Il est traditionnellement impossible d'adopter un plan expérimental à l'insu pour les essais d'oncologie, car les interventions ou les médicaments ne peuvent être fournis sous forme de placebo.

On est en train de mettre au point des médicaments oraux présentant moins d'effets secondaires. En outre, on utilise de plus en plus de paramètres tels que la qualité de vie ou le délai avant la progression de la maladie, à cause de leur importance pour les patients et de la complexité croissante des traitements. Ces nouveaux paramètres sont sujets au biais du patient ou au biais de l'observateur. Par conséquent, le recours aux placebos et la réalisation de l'anonymat jouent un rôle de plus en plus important dans les essais d'oncologie.

La réalisation des essais cliniques impliquant l'administration de placebo est beaucoup plus complexe que celle des essais ouverts.

À quel moment les codes devraient-ils être levés pour chaque patient? Lorsque la maladie progresse? À la fin du traitement en vertu du protocole? À la demande du patient? À la fin de l'étude? Les trois premières options pourraient mettre l'essai en péril et, ainsi, aller à l'encontre de l'objet même de l'insu, qui est de préserver l'intégrité de l'essai. Il n'existe aucun consensus clair sur les réponses à de telles questions, et l'élaboration de lignes directrices s'impose de toute évidence.

L'Accès à l'information:
Les conséquences pour les essais cliniques impliquant l'administration de placebo

Merry Bujaki
L'accès à l'information à Santé Canada
La Loi sur l'accès à l'information donne aux citoyens canadiens et aux résidents permanents accès à tous les documents détenus par l'administration fédérale, sous réserve de certaines exemptions. Ces exemptions comprennent les secrets industriels, les renseignements financiers, commerciaux, scientifiques ou techniques de nature confidentielle ou toute information qui, si elle était divulguée, pourrait causer des préjudices tangibles à des tiers, principalement sur le plan financier ou concurrentiel. Appartiennent à cette catégorie d'exemptions les demandes concernant les essais cliniques, les rapports d'événements indésirables avant la commercialisation, les présentations non approuvées, les méthodes de fabrication de la forme posologique, etc.

Santé Canada a défini clairement les processus et les responsabilités découlant des exigences de ladite Loi. Le Commissariat à l'information du Canada fait enquête sur toute plainte déposée en vertu de cette Loi.

Abby Lippman
L'accès aux données : conséquences pour les patients et le public
Les principaux points de cette présentation sont les suivants : si les patients ou les membres du public ne disposent pas des données, ils ne peuvent faire de choix éclairé quant à leur participation à un essai ; si les CÉR n'ont pas accès aux données, il serait pour eux contraire à l'éthique d'approuver un protocole ; si le public n'a pas accès aux données, il ne peut déterminer si sa santé est protégée par les autorités réglementaires ; si les chercheurs ou les autorités réglementaires n'ont pas en main les données obtenues par le biais des commentaires directs du public ou des patients sur les politiques et les protocoles, ils ne peuvent effectuer de recherches fiables ou établir des politiques judicieuses.

L'inaccessibilité des données est une source importante de préoccupations. La prépondérance du financement privé de la recherche en santé crée un contexte où les données risquent de devenir de moins en moins disponibles et accessibles.

Les preuves montrant que les patients voient la participation à un essai comme un moyen d'obtenir plus rapidement des soins de meilleure qualité rendent plus pressante la nécessité de s'assurer que les sujets éventuels d'une recherche disposent d'une information complète, détaillée et objective s'ils doivent faire un choix éclairé. Les patients ont besoin des renseignements suivants : information compréhensible sur les normes de traitement et les solutions de rechange ; détails sur tous les « préjudices », tant sociaux que physiques, de l'utilisation du médicament ; ils ont aussi besoin de conseils et de pouvoir parler avec des personnes neutres, ce qui prend du temps. Ils doivent aussi recevoir de l'information relative au suivi sur les résultats de l'essai et les arrangements financiers qui ont été conclus pour la réalisation de l'essai. Toutefois, un volume indigeste de détails peut entraver la compréhension.

Les CÉR doivent avoir en main toute l'information pertinente sur le protocole, y compris une recension documentaire de haute qualité et des preuves provenant d'analyses comparatives entre les sexes, s'il y a lieu. Les représentants du public ont besoin de soutien et de validation pour participer pleinement au processus. La diversité cognitive est essentielle. Les CÉR doivent établir l'importance et la pertinence des questions de la recherche en regard des intérêts de la société : une question fondamentale pour tous les protocoles est de savoir « qui risque d'en bénéficier et qui risque d'en subir des préjudices ». Ils doivent obtenir la preuve que le médicament expérimental répondra à un besoin réel non satisfait en matière de santé avant de pouvoir approuver un protocole de recherche faisant intervenir des sujets volontaires.

Chaque citoyen doit avoir librement accès aux processus de réglementation, d'évaluation et d'élaboration de politiques, et en être partie prenante.

Il faudrait mettre sur pied un registre central de tous les protocoles d'essais cliniques où seraient rassemblés les résultats de toutes les études, et les CÉR devraient exiger l'enregistrement comme condition d'acceptation. Un processus réglementaire ouvert, responsable vis-à-vis du public, transparent et bien géré, prévoyant une meilleure participation du public, doit être établi et maintenu. Nous devons nous doter de politiques et de processus spéciaux pour l'utilisation de médicaments par des populations en bonne santé. Les évaluations des risques-avantages, y compris même de l'applicabilité de la notion d'« équilibre », ne doivent jamais l'emporter sur l'établissement et le maintien de la sécurité dans la recherche, l'élaboration de politiques et la pharmacovigilance.

Laura McAuley
Accès et disponibilité : les conséquences
Les méta-analyses surestiment généralement les effets attribuables au traitement car, par exemple, elles n'incluent pas toujours les articles aux conclusions incertaines et n'excluent pas systématiquement les rapports en double d'un même essai. La couverture incomplète pour des raisons linguistiques réduit la précision des estimations de l'efficacité réelle, mais ne semble pas biaiser les conclusions.

On doit disposer de données cumulatives pour décider si l'on a réuni une quantité d'information suffisante pour établir l'efficacité théorique ou réelle du nouveau traitement et, partant, rendre inutile la réalisation d'essais cliniques additionnels impliquant l'administration de placebos, qui pourraient priver les patients de traitements dont l'efficacité est démontrée.

Toute recherche devrait comporter un examen exhaustif de la littérature et des études en cours pertinentes. Les efforts déployés pour créer des registres commencent à porter fruit ; ils sont limités par le fait que l'enregistrement est pour l'essentiel volontaire et que les registres ne sont consacrés qu'aux protocoles et n'incluent pas les résultats.

L'accès et la disponibilité ne sont probablement pas les seuls problèmes. Le manque de confiance dans la généralisabilité et l'applicabilité des résultats pourrait exiger des études additionnelles.

William Pryse-Phillips
La divulgation complète des données dans les recherches cliniques financées par le secteur privé
L'éditorial récent du Journal de l'Association médicale canadienne et des commentaires d'autres revues de premier plan qui ont traité de la publication des essais financés par l'industrie sont abordés sous différentes rubriques. On fait amplement référence au Policy Manual de Glaxo Wellcome.

Communication des données. L'objectivité du recrutement des sujets et de l'analyse et de la communication des données est-elle menacée par l'environnement intellectuel actuel de la recherche clinique? En général, non. Les types de sujets et de témoins sont souvent imposés par les organismes réglementaires. Par ailleurs, les résultats négatifs présentent moins d'intérêt pour les auteurs et les rédacteurs. Les preuves montrant que les articles appuyant l'innocuité d'un médicament sont plus susceptibles d'avoir été financés par l'industrie pourraient encourager les rédacteurs des revues à ne pas pratiquer de discrimination à l'encontre des résultats négatifs. La création d'un site Web impartial où seraient communiqués des résultats examinés par les pairs serait utile.

Essais de phase 4. « Le recours aux essais cliniques à des fins principalement commerciales. constituent un mésusage d'un puissant outil. » Une recherche clinique sans résultats valides et pertinents est contraire à l'éthique. Toutefois, les essais de phase 4 permettent aux médecins de se familiariser avec le nouveau médicament dans des conditions strictement contrôlées, offrent aux participants un traitement gratuit et permettent d'enrichir le corpus de connaissances sur l'action du médicament.

Conception et réalisation des essais. Les chercheurs associés aux essais devraient-ils tous pouvoir intervenir de façon tangible dans la conception de ceux-ci? Les chercheurs n'ont pas tous l'intérêt, le temps ou la capacité voulus pour apporter des changements importants au protocole, mais tous peuvent décider s'ils y participent ou non. Le Canada étant un joueur relativement mineur, il ne peut espérer qu'exercer une influence limitée dans les essais internationaux majeurs. De même, comment les chercheurs pourraient-ils assumer la responsabilité d'activités se déroulant à l'extérieur de leurs centres? Et quel pouvoir un chercheur donné a-t-il, alors qu'il ne représente qu'un faible pourcentage des patients?

Divulgation complète des données. Rares sont les chercheurs qui exigent d'obtenir l'ensemble des données ; la plupart préfèrent un résumé. Les données brutes complètes doivent être à la disposition de tous les chercheurs, mais l'ensemble complet des données complet est volumineux. De plus, aucun chercheur ne détient de droits sur les résultats d'un autre centre et il est probable que les résultats d'un centre soient statistiquement non significatifs et incompatibles avec les résultats globaux.

Statut d'auteur et publication. Il est important d'établir une distinction entre les auteurs et tous ceux qui participent à l'essai en tant que chercheurs. La plupart des investigateurs participant à un essai sont plutôt des entrepreneurs que des chercheurs scientifiques de pointe. Les lignes directrices de Vancouver pour les études multicentres établissent des normes pour la sélection des auteurs des publications.

L'industrie doit se doter de politiques d'autoréglementation afin de prévenir la non-publication des résultats des essais cliniques.

Les droits de propriété intellectuelle sur un manuscrit soumis sont-ils détenus par les auteurs ou par le commanditaire de l'étude? La plupart des « auteurs » n'ont pas rédigé l'article portant sur une molécule qu'ils n'ont pas découverte, mais qu'ils ont étudiée dans le cadre d'un essai qu'ils n'ont pas conçu et n'ont que supervisé dans les limites de leur propre centre.

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